Der Start erfolgte am 21. Dezember 1968 um 7.51 h EST pünktlich von Cape Kennedy und trug die Apollo-Kapsel mit der Transferstufe S-IVB in eine 190 x 180 km hohe Erdumlaufbahn. Dies war der erste bemannte Start der gigantischen Saturn V-Trägerrakete, die mit ihren 111 m die Freiheitsstatue an Höhe ¸betraf.

Bei T+2 Stunden, 56 Minuten und 5,5 Sekunden wurden die drei Astronauten Borman, Lovell und Anders mit TLI (Trans-Lunar Injection) als erste Menschen mit einer Geschwindigkeit von rund 38.900 km/h aus der Erdumlaufbahn heraus in Richtung Mond geschossen. Nach der Trennung von der Transferstufe begann ein zweieinhalbtägiger Flug durch den leeren Weltraum. Auf halbem Wege gab es die erste von insgesamt sechs TV-Live-übertragungen aus dem Raumschiff.

Als die Apollo 8-Crew die Schwerkraftzone des Mondes erreichte, bremste am 24. Dezember 1968 um 3.59.20 h CST das große Triebwerk der Kommandoeinheit programmgemäß auf der Rückseite des Mondes den rasanten Flug soweit ab, dass er in einer stabilen Parkbahn endete.

Später, als wieder Funkverkehr möglich war, zitierte Anders überwältigt von der Einmaligkeit des Augenblicks spontan die bekannten Verse der Genesis: "Am Anfang schuf Gott Himmel und Erde, und die Erde war wüst und leer..."

Gestochen scharfe Oberflächenaufnahmen brachten erstmalig feinste Reliefstrukturen des Erdtrabanten zum Vorschein. Diese Aufnahmen wurden für die Mondlandung benötigt, um die Landeplätze im ebenen Gelände festzulegen. Die Flugbahn von Apollo 8 führte dabei fast genau über den späteren Landeplatz von Apollo 11, dem Meer der Ruhe. Alle drei Astronauten waren von der Einsamkeit und friedlichen Stille des Mondes stark beeindruckt. In der Mondumlaufbahn gab es zwei TV-Live-übertragungen. Millionen Fernsehzuschauer nahmen so an dem Ereignis des Jahrhunderts teil. Zum ersten Mal sah die Menschheit die Rückseite des Mondes und eine Erde, die am Mondhorizont aufgeht.

Am 25. Dezember 1968 um 0.10.17 h CST verließ Apollo 8 den Mondorbit und kehrte mit einer Geschwindigkeit von fast 40.000 km/h zur Erde zurück. Die weiteste Entfernung zur Erde während der Mission betrug 376.745 km.

Die Landung erfolgte nach sechs Tagen im All am 27. Dezember um 9.52 h CST im Pazifik. Um 11.20 h CST wurden die ersten Mondflieger wohlbehalten an Bord des Bergungsschiffes USS "Yorktown" genommen.